.RU

029 12,90 ,010 - Клинико генетические подходы в определении вариантов течения, прогноза и стратификации риска...



,029

12,90

,010

Число б-х

34

11

67

0

3

115













% встр.

54,0

100

65,7

0

60

63,2

Без варианта 4

±m

6,3




4,7




24,5

3,6

3,10

,028

12,69

,005

t от среднего































p(t)































Различия

По кр. LSD

Х


Х

Х




Х

Х

















Результаты корреляции ЭКГ признаков и генотипов исследованных генов модификаторов представлены далее в таблице.

Таблица 13. Соотношение ЭКГ признаков и генотипов полиморфизмов генов – модификаторов.


Признак

Ген

Полиморфизм

генотип

Р

Патологический зубец Q

NOS3

g/t

0,0019

Негативный зубец Т

EDNRA

с/с

<0,10

Нарушение проводимости по л.н.п. Гиса

NOS3

СМР1


g/t

g/g


0,0018

0,032

Синоаурикулярная блокада

AGT


t/t


0,025

Удлинение QTс


ITGB3

MMP53

t/t

6/5


0,031

АV - блокада

MMP53

6/5

0,007


Анализ динамики чсс\чжс по вариантам течения ГКМП выявил максимальное значение показателя с наибольшей частотой, при варианте фибрилляции предсердий и прогрессирующем течении ГКМП (р= 0,043, р= 0,052).

Риск ВСС

Риск ВСС по савокупности определяется числом факторов риска, имеющихся у больного.В силу этого, определяемое «среднее» значение, используемое для оценки характеристики распределения числа факторов риска при различных вариантах течения ГКМП не имеет очевидной клинической интерпретации и является лишь удобной численной величиной.



Рисунок 4. Распределение факторов риска ВСС по наблюдаемым больным.

Таблица 14 Статистические данные по распределению факторов риска при ГКМП.





Вариант течения

Всего

ANOVA

KW

F

p(F)

H

p(H)




1

2

3

4

5

n

65

11

103

1

5

185

12,50

<,001

44,26

<,001

X

0,338

1,182

1,097

1,0

1,600

0,849

Для вариантов 1-3,5

±m

0,080

0,226

0,079

-

0,245

0,061

16,65

<,001

43,95

<,001

Различия

по крит LSD


Х

Х

Х




Х

















Таким образом, среднее число факторов риска при стабильном варианте течения ГКМП значимо меньше, чем при прочих вариантах, (все р<,001), а различия между остальными вариантами статистически недостоверны, хотя можно предположить, что намечается определенная тенденция к увеличению числа факторов риска по мере роста номера варианта течения (значение рангового коэффициента Спирмана, оценивающего связь между этими величинами (R(S)=0,46; р<0,001). Далее проведены клинико-генетические сопоставления по факторам риска ВСС. Эндотелиальная NO-синтаза, (ген NOS3), полморфизм Glu298Asp (G894T), [rs1799983]. Выявлено, что генотип G/T достоверно сопряжен с одним фактором риска по сравнению с вариантом G/G, однако при котором у 2 (7,4%) пациентов зафиксировано 3 фактора риска ВСС против 1(3,2%) при генотипе G/T. Матриксная металлопротеиназа 3 (ген MMP53), полиморфизм -1171 5A/6A, [rs3025058]. Можно говорить, что частота появления 1 фактора риска BCC у больных при генотипе 6/5 несколько меньше, а по наличию 2 и 3 факторов риска больше, чем при других генотипах. При этом генотип 6/6 тяготеет к более частому отсутствию или проявлению 1 фактора риска ВСС. В целом различие между частотами встречаемости факторов риска ВСС при различных генотипах значимо, однако отчетливых сдвигов в частоте не отмечено. Эндотелин рецептор тип А, (ген EDNRA), полиморфизм H323H, [rs5333]. Отмечено,что генотип С/Т полиморфизма H323H наиболее благоприятен по факторам риска ВСС(р=0,033). При этом при генотипе Т/Т у 3 пациентов выявлено сочетание 3 факторов риска ВСС из 4, тогда как при генотипе С/С отмечено больше больных ГКМП с 1 и 2 факторами риска. Годовая летальность в группе наблюдаемых пациентов ГКМП в составила от 2,3 до 4%Что соответствует данным годовой летальности в стране и за рубежом.

Прогностические критерии ГКМП

Среди прогностически неблагоприятных критериев выдедены: фибрилляция предсердий, как фактор способствующий развитию ТЭЛА и прогрессированию сердечной недостаточности, тромбоэмболический синдром, ОНМК и прогрессирующая сердечная недостаточность. Каждый из перечисленных факторов способен быть причиной фатального исхода при ГКМП или приводить к прогрессированию / возникновению другого. Следует отметить, что ХСН при ГКМП, за исключением варианта конечная стадия, представлена диастолическим вариантом, что подтверждено при оценке параметров внутрисердечной гемодинамики. При проведении клинико-генетических сопоставлений прогностических критериев и изучаемых полиморфизмов выявлены следующие результаты. Эндотелин 1, (ген EDN1), полиморфизм Lys198Asn, [rs5370]. Генотипу G/T чаще свойственна фибрилляция предсердий и пароксизмы наджелудочковой тахикардии, хотя оба эти заключения не достигают границы статистической значимости(0,08). Эндотелиальная NO-синтаза, (ген NOS3), полиморфизм Glu298Asp (G894T), rs1799983. Очевидно, что вариант генотипа G/T полиморфизма Glu298Asp (G894T) значимо чаще приводит к появлению фибрилляции предсердий (р=0,005), и имеет тенденцию к развитию пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (р=0,10) по сравнению с вариантом G/G. Тромбоцитарный гликопротеин IIIА (ген ITGВ3), полиморфизм PI A1/A2, [rs5918]. Очевидно, что больные с модификацией С/С значимо преобладают по частоте встречаемости наджелудочковой тахикардии(р=0,033). Матриксная металлопротеиназа 3, (ген MMP-3), полиморфизм -1171 5A/6A, [rs3025058]. Получены данные, что вариант генотипа 6/6 более устойчива к наджелудочковой тахикардии(0,016). Химаза, (ген СМА1), полиморфизм CMA/B, A(-1903)G, [rs1800875]. Можно предполагать, что для генотипа А/А характерно более частое появление фибрилляции предсердий (р=0,085), пароксизмальной формы, чем для других вариантов генотипа изучаемого полиморфизма. Это различие почти значимо, однако все еще находится в границах допустимых случайных отклонений. Тромбоцитарный гликопротеин IIIА (ген ITGВ3), полиморфизм PI A1/A2, [rs5918]. При генотипе Т/С венозные тромбозы развиваются чаще в 28,6%случаев (р=0,057,= 0,048). Эндотелиальная NO-синтаза, (ген NOS3), полиморфизм Glu298Asp (G894T), rs1799983. В целом есть тенденция к увеличению частоты ОНМК при модификации G/T, полиморфизма Glu298Asp (G894T). Ангиотензиноген (ген AGT), полиморфизм M235T, rs699. Различие в частотах появления одышки разной степени для трех генотипов полиморфизм M235T, rs699 сводится к более частому появлению одышки II степени при варианте генотипа С/С. Тромбоцитарный гликопротеин IIIА, ( ген ITGB3), PI A1/A2, rs5918. Выявлено, что при генотипе Т/Т одышка выраженнее, чем при варианте С/С (р=.06) - по критерию множественных сравнений. Степень ХСН при генотипе Т/Т значимо выше, чем при варианте С/С (р=.022). Сопоставление генотипов полиморфизма M235T по параметрам внутрисердечной гемодинамики (%^S КДО и КДО) подтверждает полученные данные. Химаза ( ген СМА1), полиморфизм CMA/B, A(-1903)G, rs1800875. По результатам оценки вариантов генотипов полиморфизма CMA/B, A(-1903)G по показателю %^S видно, что генотип G/G соответствует значимо меньшему среднему значению изучаемого показателя по сравнению с остальными двумя вариантами (A/G и A/A). Показатели УО имеют тенденцию к меньшему среднему значению так же при генотипе G/G. Данное соотношение закономерно, т.к. показатель переднее-заднего укорочения ЛЖ в систолу коррелирует с показазателями ударного объема. Эндотелин 1, (ген EDN1), полиморфизм Lys198Asn, rs5370. По результатам значимо различаются средние и суммы рангов лишь по показателю КСО, при этом вариант генотипа G/Т соответствует большее среднее значение показателя. Отмечено, что в среднем показатель ФВ для генотипа G/G несколько выше, чем для G/Т (р=0,070).

^ Результаты проведенных генетических исследований

Мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина у исследуемых больных с ГКМП. При исследовании мутаций в тяжелой цепи бета миозина 3-23экзон было выявлено 5 мутаций три из которых ранее не описанные. При этом в случаях ранее описанных мутации нет фенотипического совпадения у наших больных с ранее описанными зарубежными наблюдениями.

Таблица15. Фенотипические характеристики выявленных мутаций тяжелой цепи бета миотзина 3-23экзоны.

Больной

Мутация

Диагноз

Данные ЭХОКГ

Хар-ка

П., 46 лет

Сем ГКМП


V606M

16 экзон

ГОКМП. Двухкамерный

ЭКС от 1997г. Экстрасистолическая аритмия.

ЛП-3,5; КДР-3,8; КСР-3,0; МЖП-2,6; ТЗС-1,1; ФВ 64%.

ГВОЛЖ-38 ммртст.


Ранее

описанная

Д., 26 лет

Сем ГКМП


V606M

16 экзон

ГОКМП. Экстрасистоли

ческая аритмия. СН 1ст.

ЛП-4,7; КДР-5,2; КСР-4,6; МЖП-1,8; ТЗС-1,4; ФВ 64%

ГВОЛЖ-29,6 ммртст.


Ранее

описанная

Б., 15 лет

Сем ГКМП

Т827С

22 экзон


ГОКМП с обструкцией

левых и правых отделов. Миэктомия в 2001г.

ЛП-3,0; КДР-2,9; КСР-1,1; МЖП-3,7; ФВ-93%;

ГВОЛЖ-40 ммртст.(с/3)


Новая

С., 46 лет

Сем ГКМП

А870С

22 экзон


ГОКМП. Миэктомия в

2002г. МА пост.форма.

Гемодинамическая

стенокардия.

ЛП-5,2; КДР-5,2; КСР-3,5; МЖП-3,1; ФВ-60%

ГВОЛЖ-42 ммртст.


Новая

Е., 45 лет

Спор ГКМП

G584Ser

16 экзон


ГКМП без обструкции ВОЛЖ

ЛП-3,8; КДР-4,6; КСР-2,9; МЖП-1,3 ср/3; ФВ-68%



Новая


Сравнительная характеристика полиморфизмов генов- модификаторов у больных ГКМП и контрольной группе.

По результатам проведенного исследования ни один из исследованных генов-модификаторов по изученным полиморфизмам не имеет варианта, специфически свойственного больным ГКМП, однако наличие комбинаций генотипов некоторых полиморфизмов генов NOS3(G/A), AGТ(Т/С) и ITGВ3(Т/Т) может оказаться более свойственным больным ГКМП, чем аналогичным лицам, вошедшим в КГ.

Динамика развития клинических симптомов ГКМП.

Не останавливаясь на результатах проведенных ранее исследований по оценке возраста и динамики появления каждого из характерных для ГКМП симптомов следует отметить, что по среднему возрасту проявления первых клинических симптомов больные разделяются на 2 значимо различающиеся группы (все ,01)ых клинических симптомов больные разделяются на 2 значимо различающиеся группы (рр<0,01): в первую с поздним возрастом возникновения симптомов входят больные ГКМП со стабильным течением - 36,6+ 1,84 лет и вариантом фибрилляции предсердий - 43,7+5,45 года, а во вторую с более ранним появлением симптомов – это больные с прогрессирующим течением заболевания - 29,9+1,54 лет и вариантом ВСС - 19,8+4,50 лет.

Таблица16 . Структура возраста появления первых клинических симптомов





Вариант течения

Всего

ANOVA

KW

F

p(F)

H

p(H)




1

2

3

4

5

n

60

11

103

1

5

186

4,70

,001

17,71

,001

X

36,6

43,7

29,9

55,0

19,8

32,9

Для вариантов 1-3,5

±m

1,84

5,45

1,54

-

4,50

1,18

5,57

,001

15,49

,001

Различия

по крит LSD

Х

Х


Х





Х

















Оценка уровня артериального давления при ГКМП.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о более низком уровне системного АД у больных с прогрессирующим вариантом течения и вариантом ВСС как в дневные, так и в ночные часы, а тенденция к более высоким уровням АД при стабильном варианте течения ГКМП. Данные длительного наблюдения за больными указывают на возможность повышения уровня АД, вне нагрузочных тестов, даже при наличии обструктивной ГКМП, приемущественно у женщин старше 40 лет. Для женщин выявлено наличие слабо положительных связей между показателями АД и степенью гипертрофии, уровнем ГВОЛЖ, т.е. с ростом ГВОЛЖ и выраженностью гипертрофии показатели АД незначительно растут. У мужчин, напротив, показатели АД снижаются и отрицательная связь между степенью гипертрофии и уровнем ГВТЛЖ статистически достоверна. Результаты клинико-генетических сопоставлений подтвердили заинтересованность системы РААС и системы эндотелина. Генотип С/С полиморфизма H323H [rs5333] гена Эндотелин рецептор типа A, (ген EDNRA), ассоциирован с более высоким уровнем АД и длительно существующей АГ(р<0,001). Эндотелин 1, (ген EDN1), полиморфизм Lys198Asn, [rs5370]. Вариант генотипа G/T в общем показывает тенденцию (с р<0.10) к увеличению степени гипертонии. Эндотелиальная NO- синтаза, (ген NOS3), полиморфизм Glu298Asp (G894T), rs1799983. Генотип G/G соответствует наибольшей длительности артериальной гипертонии (р=,001), наряду с тенденцией к более высокому уровню САД при G/Т генотипе.

По результатам проведенных клинико-генетических сопоставлений составлена сводная таблица, характеризующая варианты течения ГКМП.

Таблица17. Сопоставление вариантов течения ГКМП и генотипом полиморфизмов генов- модификаторов.



^ ВАРИАНТ ТЕЧЕНИЯ

ГЕН

ПОЛИМОРФИЗМ

ГЕНОТИП



СТАБИЛЬНЫЙ

AGT

CMР1

EDN1

EDNRA


M235T

CMA/B, A(-1903)G

Lys198Asn

H323H

Т/С

G/G

G/G

С/Т


ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

CMР1

NOS3


CMA/B, A(-1903)G

Glu298Asp (G894T)



А/А

G/T



ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ

NOS3

EDN1

EDNRA

EDNRA

ITG

MMP3


AGT


Glu298Asp (G894T)

Lys198Asn

H323H

H323H

PI A1/A2

-1171 5A/6A


M235T


Т/Т

G/T

Т/Т

С/С

Т/С

5/5

6/5

С/С




ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ


NOS3

^ EDNRA

MMP3




Glu298Asp (G894T)

H323H

-1171 5A/6A




G/G

Т/Т

6/5




Сопутствующая патология больных ГКМП

Анализ результатов по сопутствующей патологии при ГКМП свидетельствует о том, что наиболее значимо и часто является сочетание ГКМП с СДСТ-17% и ИБС- 10%. Среди значимых наследственных факторов, при исключении ГКМП у родственников в 50% наблюдений – семейный вариант, это ИБС-16% и АГ-14%. Полученные данные требуют проведения дальнейших исследовании, включая молекулярно- генетические.

Оперированные больные, результаты многолетнего наблюдения.

Результаты работы по наблюдению за больными ГКМП, оперированными правым доступом, включают данные за ближайшие 3 года и отдаленные результаты от 3 до 17 лет. На первом этапе отмечено четкое улучшение качества жизни при оценке ФК по NVHA, улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики, прежде всего, диастолической функции. Анализ отдаленных результатов выявил необходимость медикаментозной коррекции заболевания, прежде всего нарушений ритма и проводимости, использование интервенционных методов лечения, включая постановку КД. Особую значимость в терапии больных ГКМП, включая оперированных, имеет верошпирон, являясь патогенетически значимым препаратом, уменьщающим степень гипертрофии и фиброза, что находит подтверждение по данным клинических наблюдений и результатам молекуляно - генетических исследований. Оценка и анализ результатов длительного наблюдения и работы с больными ГКМП в различных направлениях позволил составить рациональный алгоритм обследования больных ГКМП. Рекомендуемый алгоритм ведения больных различными вариантами ГКМП:

Iэтап Ведение больных ГКМП должно начинаться с оценки доказанных и возможных - «обсуждаемых», факторов риска ВСС, а так же прогностических критериев ГКМП:

II этап Определение варианта клинического течения ГКМП;

III этап Оценка сопутствующей патологии, представленной разнообразной патологией из которой существенно может повлиять на течение заболевания и ведение больных ГКМП наличие синдрома недифференциированной дисплазии соединительной ткани, присоединение ИБС, метаболического синдрома, патологии щитовидной железы, эрозивно-язвенные поражения желудочно - кишечного тракта;

IVэтап Определение тактики ведения ГКМП: консервативная - медикаментозная терапия или с использованием интервенционных методов лечения, включая варианты хирургического лечения.

Все выше сказанное позволит выбрать тактику ведения у каждого наблюдаемого пациента. Параллельно с тщательным сбором семейного анамнеза показано исследование родственников с проведением молекулярно- генетического исследования, что позволит выявить болеющих ГКМП и группу риска данному заболеванию.

ВЫВОДЫ

  1. Отмечено, что стабильный вариант течения ГКМП выявлен у 35,5% больных и характеризуется минимальными/отсутствием комплексом клиническими проявлениями болезни, более поздним их появлением, наименьшей степенью выраженности гипертрофии миокарда (по ММЛЖ и ТМЛЖ), умеренными или отсутствием изменений диастолической функции, низким или нормальным уровнем ГВТЛЖ, отсутствием или минимальным комплексом ЭКГ-изменений, а также отсутствием факторов риска ВСС;

  2. Выявлено, что клинический вариант прогрессирующего течения ГКМП зафиксирован в 55,4% наблюдений и характеризуется наличием 1-2 факторов риска ВСС, ранним появлением клинических симптомов, выраженной клинической симптоматикой (синкопэ, НРАД, НУЖТ, ишемия, экстрасистолия, астенический синдром) с преобладанием диастолического варианта ХСН (диастолические нарушения 1 типа по Е/А и значением ПЖО(1,082+0,019), высокими значениями ММЛЖ (236,40+6,40), максимальным значением ГВТЛЖ (48,53+3,63), нарушениями проводимости и прцессов реполяризации по ЭКГ.

  3. Показано, что маркерами варианта фибрилляции предсердий являются: максимальное увеличение размеров ЛП (5,02+0,12), и, нарушения диастолической функции (по 1 типу и ПЖО 1,283+0,078), менее выраженное, чем при варианте ВСС повышение уровня ММЛЖ до - 245,37+23,86г, максимальной частотой развития блокад сердца.

  4. Отмечено, что клинический вариант внезапной сердечной смерти зафиксирован у 2,7% больных и характеризуется ранним появлением первых клинических симптомов, наличием у больных 2-3 факторов риска ВСС (семейный анамнез, выраженная гипертрофия миокарда: ММЛЖ - 275,18+8,12г, ИММЛЖ - 180,76+18,59), выраженными нарушениями диастолической функции ЛЖ - псевдонормальным типом нарушений (Е/А 1,688+0,381) и наибольшей частотой развития эпизодов ишемии миокарда.

  5. Показано, что выявленные мутации при исследовании структуры тяжелой цепи бета миозина 3-23 экзоны у больных ГКМП: V606M 16 экзон , Т827С 16 экзон, А870С 22 экзон, G584Ser 16 экзон, хактерны для семейных вариантов заболевания, протекающих с выраженной клинической симптоматикой;

  6. Выявлены клинико-генетические корреляции генотипов полиморфизмов генов модификаторов РААС, эндотелина, коагуляционных факторов и металлопротеаз с клиническими вариантами течения ГКМП, с большей значимостью системы эндотелина и металлопротеиназ при варианте ВСС и пргрессирующем течении.

  7. Показано, что наличие у больных ГКМП ассоциируется с комбинацией генотипов: ^ G/A эндотелиальной NO синтазы (NOS3), полиморфизма Glu298Asp (G894T), [rs1799983]; Т/С ангиотензиногена (AGТ), полиморфизма М235Т (T>C 6862), [rs699]; Т/Т тромбоцитарного гликопротеина IIIА (ITGВ3), полиморфизма PI A1/A2, [rs5918].

  8. Отмечено, что проведение миэктомии приводит к изменению течения ГКМП: улучшению качества жизни, снижению уровня ГВТЛЖ/ПЖ, уменьшению степени диастолических нарушений, при этом результаты длительного наблюдения за этими пациентами указывают на возможность сохранения и прогрессирования нарушений ритма и проводимости, ХСН и реже рецидивов синкопальных состояний;

  9. Исследование структуры сопутствующей патологии при ГКМП выявило, что значимо влияющими на течение, тактику ведения и прогноз заболевания являются ИБС(10,3%) и синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (35%).

^ Практические рекомендации



2001-vip-2-s-15-dolgachev-g-i-zakatov-l-p-oreshko-a-g-pikalov-v-v-skoryupin-v-a-rekonstrukciya.html
2007-2008-uchebnij-god-sozdanie-uslovij-dlya-razvitiya-rebyonka-samopoznaniya-i-adekvatnogo-interesam-i-vozmozhnostyam.html
2008g-analiz-raboti-administracii-leninskogo-rajona.html
2011-g-grafik-uchebnogo-processa-fakulteta-zaochnogo-obucheniya.html
2012006-rentgen-dlya-upravlyayushih-obzor-naibolee-vazhnih-sobitij-reshenij-i-ocenok.html
203-komponenti-parentaralnogo-pitaniya-detskaya-anesteziologiya-i-reanimatologiya-mihelson.html
  • kolledzh.bystrickaya.ru/5-napravleniya-sovershenstvovaniya-normativnogo-pravovogo-regulirovaniya-zashiti-konkurencii.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/rabochaya-programma-disciplini-problemi-pravovogo-regulirovaniya-investicionnoj-deyatelnosti-v-rossijskoj-federacii.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/koncepciya-socialno-ekonomicheskogo-razvitiya-oblasti-na-2006-god-novgorodskie-vedomosti18-01-2006-18-teplo-ne-otklyuchili-arhangelsk-19-01-2006-53.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/bratya-gordeevi.html
  • textbook.bystrickaya.ru/instrukciya-uchastnikam-otkritogo-aukciona-obshie-svedeniya-stranica-25.html
  • university.bystrickaya.ru/glava-13-doris-mortman-true-colors-1994.html
  • essay.bystrickaya.ru/ekzamenacionnie-voprosi-po-filosofii-2010-2011-god-1.html
  • institute.bystrickaya.ru/formirovanie-umenij-i-navikov-u-uchashihsya-vtorogo-klassa-pri-izuchenii-komnatnih-rastenij.html
  • lesson.bystrickaya.ru/mezhstranovaya-i-mirohozyajstvennaya-integraciya.html
  • student.bystrickaya.ru/24-muzhchina-i-zhenshina-v-n-zaporozhan-put-k-nooetike-bbk-87-7-z-33.html
  • desk.bystrickaya.ru/p-a-elohin-balaban-a-zajcev-s-stranica-5.html
  • tetrad.bystrickaya.ru/vliyanie-nedipolnih-effektov-na-differencialnoe-sechenie-2e-processov.html
  • student.bystrickaya.ru/2-the-participle-prichastie-anglijskij-dlya-dilerov-sistemi-rejter.html
  • learn.bystrickaya.ru/erteg-terapiyasi-bastauish-sinip-oushilarini-orinishin-korrekciyalaudai-tsl-retnde.html
  • shkola.bystrickaya.ru/pravovoe-regulirovanie-mestnogo-samoupravleniya.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/sostoyanie-estestvennoj-rezistentnosti-i-immunologicheskoj-reaktivnosti-u-novorozhdennih-telyat-pri-kolibakterioze-chast-27.html
  • report.bystrickaya.ru/kalendarno-tematicheskoe-planirovanie-rabochaya-programma-po-tehnologii-5678-klassi.html
  • uchit.bystrickaya.ru/tema-12-slovo-avtora-i-chuzhoe-slovo-v-proze-pryamaya-rech-kosvennaya-rech-nesobstvenno-pryamaya-rech-vnutrennij-monolog-gibridnie-konstrukcii-i-vnutrennyaya-dialogichnost-viskazivaniya.html
  • paragraf.bystrickaya.ru/zhivotnovodcheskih-obektov-aleksandrov-yu-a.html
  • shkola.bystrickaya.ru/metod-diskontirovannih-denezhnih-potokov-2-pravovoe-regulirovanie-obektov-ocenki-31.html
  • essay.bystrickaya.ru/doklad-direktora-stranica-5.html
  • abstract.bystrickaya.ru/122-ikonomicheski-aspekti-na-softuernoto-inzhenerstvo-predgovor-uchebnik.html
  • znaniya.bystrickaya.ru/punkt-13-povestki-dnyaocenka-riskov-i-regulirovanie-riskov-stati-15-i-16.html
  • esse.bystrickaya.ru/rabochaya-programma-po-discipline-osnovi-mehanizacii-i-elektrifikacii-shp-dlya-specialnostej-agronomiya-310200-buhgalterskij-uchet-v-selskom-hozyajstve-0801109-ekonomika-v-selskom-hozyajstve-080502-fakultet.html
  • turn.bystrickaya.ru/perevod-s-anglijskogo-g-a-nikolaev-stranica-28.html
  • report.bystrickaya.ru/informacionnaya-karta-obsheobrazovatelnogo-uchrezhdeniya-prohodyashego-gosudarstvennuyu-akkreditaciyu-v-2010-2011-uchebnom-godu-stranica-30.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/zadachi-konkursa-razvitie-tvorcheskih-sposobnostej-uchashihsya-poisk-nestandartno-mislyashih-celeustremlennih-lichnostej.html
  • learn.bystrickaya.ru/ezop-i-ksanf-s-samogo-rannego-detstva-i-do-glubokoj-starosti-vsya-zhizn-cheloveka-nerazrivno-svyazana-s-yazikom.html
  • college.bystrickaya.ru/18-uluchshenie-polozheniya-kollektivnij-dogovor-po-regulirovaniyu-socialno-trudovih-otnoshenij.html
  • zanyatie.bystrickaya.ru/rannij-aleksandrovskij-klassicizm-i-ego-francuzskie-istochniki.html
  • uchebnik.bystrickaya.ru/uchebnoe-posobie-po-imidzhelogii-stranica-17.html
  • crib.bystrickaya.ru/individualnoe-zadanie-na-praktiku-po-profilyu-specialnosti-po-specialnosti-070602-dizajn.html
  • tetrad.bystrickaya.ru/vbibliotekah-provoditsya-nemalo-meropriyatij-etapi-napisaniya-scenariya-vo-mnogom-shozhi-s-podgotovkoj-lyubogo-bibliotechnogo-meropriyatiya-no-v-nashem-professionalnom-stranica-4.html
  • znanie.bystrickaya.ru/annotaciya-disciplini-b-1-gumanitarnij-socialnij-i-ekonomicheskij-cikl.html
  • exchangerate.bystrickaya.ru/doklad-o-sostoyanii-ohrani-truda-stranica-3.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.