.RU

2.1. Исследование реакционной способности монотиооксамидов - Монотиооксамиды и тиогидразиды оксаминовых кислот в...


^ 2.1. Исследование реакционной способности монотиооксамидов
2.1.1. Реакции монотиооксамидов с аминами

Показано, что взаимодействие монотиооксамидов с первичными и вторичными аминами протекает по тиоамидной группе, при этом не затрагивается атом серы, то есть происходит процесс переамидирования. На реакцию не оказывает влияние природа заместителя в амидной части монотиооксамида. В тиоамидном фрагменте алифатические амины замещаются более легко, чем ароматические, по-видимому, из-за меньшего их сопряжения с тиокарбонильной группой.

Переамидирование удобно проводить в среде амина или диметилформамиде. Как правило, реакция протекает уже при комнатной температуре. Важной особенностью реакций с N-нуклеофилами являются мягкие условия проведения процесса. И этим монотиооксамиды существенно отличаются от обычных тиоамидов. Реакции переамидирования (также как все последующие реакции с нуклеофилами) в монотиооксамидах проходят в мягких условиях при комнатной температуре. Аналогичные превращения для тиоамидов требуют длительного нагревания, либо не проходят вообще.

Как видно из приведенной ниже схемы, при действии на монотиооксамиды алифатических аминов успешно протекает замещение ароматических 3а, алициклических 3b и алифатических 3c заместителей. Продукт замещения 1m получен с выходами 85%, 93% и 57% соответственно.



Однако предпочтительней использовать доступные NS-морфолиномонотиооксамиды, в которых замещение морфолина протекает легче, чем в монотиооксамидах, содержащих в тиоамидном фрагменте ароматические заместители. В этом случае выходы продуктов 1е-о составили 60-95%.



Продукты, содержащие незамещенную тиоамидную группу ^ 25, представляющие значительный интерес в создании гетероциклических соединений, получают из соответствующих монотиооксамидов 3 в пиридине при действии аммиака с выходами 50-60%.




Как мы уже отмечали ранее (см. стр.13), монотиооксамиды, содержащие алифатические заместители в тиоамидной группе, также взаимодействуют с гидразином по реакции переамидирования с образованием тиогидразидов оксаминовых кислот.

Следует также отметить, что реакция переамидирования дополняет метод получения монотиооксамидов из α-хлорацетамидов и, несмотря на дополнительную стадию, позволяет в ряде случаев получать труднодоступные монотиооксамиды с более высокими выходами.

В тоже время взаимодействие NS-арилмонотиооксамидов 2^ 6а,b с гидразинами сопровождается замещением серы и приводит к образованию соответствующих амидразонов 27а,b.



При действии первичных и вторичных алифатических аминов и гидразидов на циклические монотиооксамиды также происходит замещение серы. Так, из 28 были получены соответствующие енамины 29 – 31 с выходами 60-80%.





^ 2.1.2. Реакции с аминами, содержащими второй нуклеофильный фрагмент

2.1.2.1. Синтез гетероциклов из монотиооксамидов и аминов, содержащих второй

нуклеофильный фрагмент

Присутствие в аминной компоненте наряду с аминогруппой еще одного нуклеофильного центра позволяет синтезировать разнообразные гетероциклические структуры. На первой стадии таких реакций получается соответствующий монотиооксамид, в котором затем происходит внутримолекулярная гетероциклизация с участием тиокарбонильной группы.

С целью синтеза имидазолинов исследовалась реакция N(S)-морфолиновых производных монотиооксамидов ^ 1 с этилендиамином. Показано, что при проведении процесса в среде этилендиамина и в ДМФА при комнатной температуре 2 карбамоилимидазолины 32a-c (n=2) образуются с выходами 60-90%. Использование 1,3 диаминопропана в аналогичных условиях приводит к получению 2 карбамоил 1,4,5,6 тетрагидропиримидинов 33a-c (n=3) с выходами 65-90%.



Примером одностадийной гетероциклизации монотиооксамидов является их взаимодействие с гидразидами кислот. Кипячение монотиооксамидов в пиридине в течение 12 часов с гидразидами ароматических и гетероциклических кислот 34a-d привело к образованию 3-карбамоил-1,2,4-триазолов 35a-e с хорошим выходом. Можно предположить, что данный процесс протекает через стадию образования амидразона, который затем циклизуется в триазиновый цикл с выходом 80-90%.



Однако оказалось, что при взаимодействии N(S)-морфолино-N(O)-R-тиооксамидов 1 с тиосемикарбазидом не удалось получить ни соответствующие тиогидразиды, ни продукты циклизации, а были возвращены исходные соединения. С целью увеличения реакционной способности монотиооксамидов 1 были синтезированы изотиоамиды 36a-b. Действительно, взаимодействие 36a-b с фенилтиосемикарбазидом успешно проходит уже при комнатной температуре, однако реакция не останавливается на стадии получения тиогидразидов и образуются ранее неописанные 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4-тиадиазолоы 36a-b.




^ 2.1.2.2. Синтез гетероциклов из α-хлорацетамидов и аминов, содержащих второй нуклеофильный фрагмент

Исходя из данных, полученных нами при переамидировании N(S) морфолиновых производных монотиооксамидов, можно сделать вывод, что при их взаимодействии с этилендиамином на первой стадии происходит мягкое замещение морфолинового фрагмента с последующей быстрой циклизацией в гетероциклическую структуру. Поэтому целесообразно было исследовать возможность получения имидазолинов в одну стадию - реакцией α-хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы в этилендиамине. Действительно, мы показали, что добавление α-хлорацетамидов 3a-i к раствору серы в этилендиамине при комнатной температуре приводит к соответствующим 2 карбамоилимидазолинам 32a-i с выходами 50-80%.



Подобным образом протекают реакции алициклических и ароматических орто-диаминов с α-хлорацетамидами с образованием, соответственно, 2 карбамоилимидазолинов 38a-c и 2 карбамоилбензимидазолов 39a-c с выходом 60-80%.





Гетероциклизация возможна и в том случае, когда пространственно сближенные аминогруппы находятся в «соседних» циклах. В настоящей работе мы исследовали взаимодействие бифенил-2,21-диамина с α-хлорацетамидами в присутствии серы, приводящее с хорошим выходом к образованию неизвестных ранее диазепинов 40a-d.



Одним из возможных путей синтеза карбамоилсодержащих тиазолинов является внутримолекулярная циклизация монотиооксамидов, содержащих тиольную функцию. Для проверки этого предположения нами было изучено взаимодействие α-хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами аминомеркаптанов и серы.



Процесс проводился при 70°С в течение 6 часов. Продуктами реакции являются неизвестные ранее 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 41a-f, выход которых составляет 62-90%. Промежуточные монотиооксамиды 42a-f в ряде случаев оказались вполне устойчивыми веществами. Они были охарактеризованы на основании спектральных данных и элементного анализа. Однако, эти вещества достаточно быстро димеризуются - и в твердом состоянии и в растворах они образуют дисульфиды. Можно было ожидать, что в основных условиях реакции α-хлорацетамидов с аминомеркаптаном будут образовываться продукты алкилирования по атому серы 43 и соответствующие им монотиооксамиды. Однако при анализе реакционной смеси мы не обнаружили этих продуктов даже в следовых количествах. При нагревании монотиооксамиды 42a,b с хорошим выходом циклизуются в соответствующие 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 4a,b.



Взаимодействие α-хлорацетамидов с циклическими аминотиоспиртами также приводит к продуктам циклизации. Так, аминотиофенол образует с выходом 60-90% бензотиазолы 44a,b.



Реакция протекает быстро, и зафиксировать образование промежуточных монотиооксамидов в случае использования 2-аминотиофенола нам не удалось. Аналогичным образом проходит взаимодействие α-хлорацетамидов с тиогидразидами 24a – единственным продуктом реакции является бис-карбамоил-1.3,4-оксадиазол 45.



Таким образом, нами систематически исследована реакция гетероциклизации монотиооксамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Получены ранее труднодоступные серо- и азотсодержащие гетероциклы. Впервые осуществлена реакция α-хлорацетамидов с аминами, содержащими второй нуклеофильный центр. Показана возможность получения карбамоилсодержащих гетероциклов без выделения промежуточных монотиооксамидов.


^ 2.1.3. Синтез конденсированных гетероциклов на основе монотиооксамидов

2.1.3.1. Синтез конденсированных пиримидинов

Представлялось перспективным использовать для создания конденсированных структур монотиооксамиды с вицинальным расположением функциональных заместителей. Наличие в ароматических или гетероциклических соединениях функциональной группы, способной вступать во взаимодействие с монотиооксамидным фрагментом, существенно расширяет возможности модификации таких веществ как за счет внутримолекулярной циклизации, так и путем введения «внешнего» реагента.



Этот подход использован нами для синтеза неизвестных ранее карбамоилсодержащих хиназолинов и производных тиено[2,3-d]пиримидинов исходя из веществ, содержащих вицинальные сложноэфирную и монотиооксамидную группы. Полученный из метилового эфира антраниловой кислоты монотиооксамид 46 взаимодействует с аминами и гидразинами с образованием производных хиназолина 47a-c с выходом 50-75%.



Монотиооксамиды тиофенового ряда ^ 48a,b в аналогичных условиях образуют соответствующие тиено[2,3-d]пиримидины 49a-d с выходом 45-61%.



В альтернативном подходе мы предложили использовать монотиооксамид в качестве циклизующего агента на примере синтеза неизвестных ранее пиримидинтионов, имеющих амидный фрагмент. Так, из монотиооксамида и аминобензонитрила 50 образуется хиназолин 51 с выходом 45%. В данном случае монотиооксамид используется в качестве своеобразного донора тионной группы. Реакцию проводят в ледяной уксусной кислоте, насыщенной HBr.



Таким образом, нами впервые были получены конденсированные пиримидины, имеющие в своем составе карбамоильную функцию. Предложен удобный подход к синтезу конденсированных пиримидинов с карбамоильной функцией, что предполагает богатый синтетический потенциал этих продуктов.


^ 2.1.3.2. Синтез конденсированных тиазолов в условиях окислительной циклизации.

Предложен новый подход синтеза конденсированных тиазолов из α-хлорацетамидов и соответствующих аминов с получением на первой стадии монотиооксамидов и последующим их окислением под действием K3[Fe(CN)6].





Нами получен широкий набор монотиооксамидов 52a-i, из которых окислением K3[Fe(CN)6] в 10-% щелочных растворах при комнатной температуре синтезированы с выходом 70-90% бензотиазолы 53a-l с разнообразными заместителями.





Особый интерес представляли вещества с незамещенной карбамоильной группой ^ 53a-h, поскольку они являются ключевыми структурами при получении широко используемого для биофизических исследований природного вещества люциферина 54 и его аналогов.



Стадия получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез соединений 54 – 56 приведен ниже в разделе 2.1.3.4.

Метод окислительной циклизации является универсальным и успешно использован нами для получения не только бензотиазолов 53, но и широкого ряда гетероароматических конденсированных систем. Успешно осуществлен синтез тиазоло[4,5-b]пиридинов 57a-g и тиазоло[5,4-b]пиридинов 59a-d, а также тиазолотиофенов 61a-e и 62a-i.








Циклизация монотиооксамидов на основе пиррола ^ 63a-c сопровождается гидролизом амидной группы и единственным продуктом реакции яляется тиазолдикарбоновая кислота 65a-c. Выход 65a-c составляет 85-90%.



Как видно из приведенных выше данных, использование реакции окислительной циклизации монотиооксамидов позволило успешно получать ранее труднодоступные конденсированные тиазолы, содержащие карбамоильную или карбоксильную группу.


^ 2.1.3.3 Синтез серосодержащих гетероциклических соединений из монотиооксамидов.

Наряду с процессами, идущими с заменой атома S, нами изучены реакции гетероциклизации монотиооксамидов, протекающие с участием этого атома.

При взаимодействии монотиооксамидов 25а-c с хлоркарбонилсульфенилхлоридом получаются дитиазолы 66a-d.



Реакция монотиооксамидов 25f,g с α-галогенкетонами приводит к образованию соответствующих тиазолов 67a,b.



Нами показано, что при взаимодействиии монотиооксамидов, содержащих аллиламинные фрагменты ^ 1g, с галогенами в ионных жидкостях в мягких условиях при комнатной температуре в течение 2-5 минут получаются дигидротиазолы 68.



Однако провести реакцию с хлором в этих условиях нам не удалось. Мы предположили, что при взаимодействии тиокарбонильной группы монотиооксамидов с хлористым тионилом могут образовываться сульфонилхлоридные производные, циклизация которых приведет к образованию дигидротиазолов 69, содержащих хлорметильную группу. Действительно, оказалось, что реакция монотиооксамида 1g с хлористым тионилом в среде 3-бутил-3-метилимидозолингексафторфосфата при комнатной температуре в течение 5 мин приводит к соответствующим дигидротиазолам 70 с выходом 60-65%



Предложен новый подход к синтезу тиазолов, заключающийся во взаимодействии. пропаргиламинного фрагмента монотиооксамидов ^ 70a,b с бромом. Известно, что в случае алкилацетиленов, стадией определяющей скорость всего процесса, является образование циклического броминиевого иона. По-видимому, в нашем случае последний реагирует с тиокарбонильной группой с образованием дигидротиазольного цикла, который далее под действием атомов брома трансформируется в тиазол 71a,b, содержащий дибромметильный фрагмент.



Разработанный подход к дибромметилсодержащим тиазолам носит общий характер для продуктов с N–пропаргилтиоамидным фрагментом. Таким образом, нами показано, что монотиооксамиды являются удобными исходными соединениями в синтезе самых разнообразных карбамоилсодержащих гетероциклических структур.


^ 2.1.3.4. Модификация карбамоильной группы гетероциклов.

Следует отметить, что получаемые нами из монотиооксамидов гетероциклические соединения содержат карбамоильный фрагмент, что обуславливает их большой синтетический потенциал. Было установлено, что карбамоильная группа при гидролизе гладко превращается в карбоксильную группу, а при действии хлорокиси фосфора - в нитрильную.



С хорошими выходами были получены разнообразные гетероциклические кислоты и нитирилы, которые, в свою очередь послужили исходными соединениями для синтеза сочлененных гетероциклических систем.

Как уже отмечалось ранее (см. стр. 21), особый интерес представляли карбамоилсодержащие бензатиазолы ^ 53 поскольку они являются ключевыми структурами при получении природного вещества люциферина 54 и его аналогов, а также в синтезе фотохромных 1,2-дигетарилэтенов 55, 56. Ранее синтез монотиооксамида 52 осуществляли с использованием труднодоступной карбамоилтиокарбонилтиоуксусной кислоты. Ниже приведена схема предложенного нами подхода к получению люциферина 54. Метод стадию получения монотиооксамида 52 из хлорацетамида, окислительную циклизацию 52 в бензотиазол 54, а также ранее известные, но модифицированные нами стадии синтеза нитрила 72 и взаимодействия его с l-серином с образованием люциферина 54.



Предложенный нами подход позволяет получать монотиооксамиды из доступных хлорацетамидов, что значительно упрощает синтез и увеличивает выход люциферина 54.

Реакция получения бензотиазолов из монотиооксамидов используется также при получении 1,2-дигетарилэтенов, в том числе 55 и 56, которые исследуются в настоящее время в качестве фотохромных систем для оптоэлектроники. Синтез фотохромных систем представлен на нижеприведенной схеме.



Метоксизамещенная кислота ^ 74, полученная при омылении амида 53 была превращена в гидразид 75 действием диазометана и затем гидразина. Взаимодействием последнего с хлорангидридом 76 получено диацильное производное 77, циклизация которого хлорокисью фосфора приводит к бромиду 78. При обработке 82 раствором BuLi в ТГФ и затем перфторциклопентеном образуется фторид 79. В свою очередь, при действии 83 на Li-производное, полученное из 2-метил-3-бромбензотифена образуется фотохром 55. Аналогичным образом из Li-производного 78 и 79 получили фотохром 56.

Фотохимические характеристики соединений исследованы в лаборатории фотоники лазерных средств МГУ (зав.лаб. Б.М. Ужинов). Фотоциклизацию соединений 55 и 56 осуществляли в растворе ацетонитрила УФ-облучением с длиной волны =313 нм. Обратный переход в открытую форму проводили при облучении циклических форм светом с длиной волны =578 нм. Результаты исследования приведены в табл. 2. В спектрах поглощения исследуемых соединений наблюдаются изобестические точки. Совпадение их положения для прямой и обратной реакций свидетельствует о полной обратимости фотоциклизации, а также об отсутствии побочных процессов. Следует подчеркнуть, что исследуемые соединения в открытой форме обладают флуоресценцией.

^ Таблица 2. Фотохимические характеристики соединений 55 и 56



Соединение

mах, нм

(, M-1xcm-1)

Квантовый выход фотореакции

fluor)

нм

Форма

A

Форма

B

ФАB

ФBA







354

(28300)


633

(10500)


0.98


0.012


422




351

(38700)


570

(12900)


0.74


0.05


430


Как видно из данных табл. 2, открытые формы (форма «А») характеризуются интенсивными полосами поглощения в ближнем УФ-диапазоне спектра, тогда как закрытые формы (форма «В») имеют интенсивные полосы в видимой области. Нужно также отметить высокие значения квантового выхода реакции фотоциклизации.


^ 2.1.4. Синтез и реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов

2.1.4.1. Взаимодействие монотиооксамидов с гидроксиламином

Далее рассмотрим реакции монотиооксамидов, приводящие к линейным продуктам, условно говоря, к производным щавелевой кислоты. Большое внимание уделялось нами реакциям монотиооксамидов с гидроксиламинами, поскольку это направление оказалось плодотворным для синтеза различных гетероциклических соединений. Учитывая, что гидроксиламин обладает восстанавливающими свойствами и способен превращать N замещенные гидроксиламины в амины, можно было предположить, что использование избытка гидроксиламина в реакциях с монотиооксамидами приведет к образованию соответствующих карбамоиламидоксимов по нижеприведенной схеме:



Нами впервые показано, что монотиооксамиды взаимодействуют с гидроксиламином в метаноле уже при комнатной температуре, однако более успешно процесс протекает в пиридине. После кипячения монотиооксамида 1а в пиридине в течение 45 мин. соответствующий незамещенный амидоксим 80а образуется с выходом 90%.



При комнатной температуре реакция протекает с промежуточным образованием замещенного амидоксима ^ 81, который был выделен с выходом 68%. Нагревание 81 с гидроксиламином приводит с хорошим выходом к незамещенным амидоксимам 80a.



Было установленно, что амидоксимы 80b-w образуются с хорошим выходом из монотиооксамидов как с алифатическими, так и с ароматическими заместителями в тиоамидном фрагменте.



При взаимодействии циклических монотиооксамидов с гидроксиламином с входом 87% образуются циклические амидоксимы 82.



Реакция монотиооксамидов с О-метилгидроксиламином протекает не так однозначно, как с незамещенным гидроксиламином и приводит к целому ряду продуктов замещения как серы, так и аминогруппы. При взаимодействии N-фенил-2-морфолино-2-тиооксоацетамида с О-метилгидроксиламином в кипящем пиридине вместо ожидаемого N-метокси-производного амидоксима образуется смесь метокси-производного гидроксамовой кислоты 83 и диметоксиамидина 84.



В то же время из метоксифенилморфолидов в аналогичных условиях получены только амидины 85a,b.



И только в случае (2,3-диметил)фенилморфолида и бензилморфолида наблюдалось образование N-метоксипроизводных соответствующих амидоксимов 86a,b в смеси с амидинами 87a,b.



Аномальное протекание реакции, по-видимому, связано со значительно меньшей восстанавливающей способностью О-метилгидроксиламина по сравнению с незамещенным гидроксиламином.


^ 2.1.4.2. Реакционная способность карбамоилсодержащих амидоксимов

Значительное внимание в последнее время уделяется синтезу 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов, представляющих интерес в качестве гербицидов. Однако существующие способы синтеза этих гетероциклов многостадийны, основаны на использовании труднодоступных соединений и имеют ряд других недостатков. С целью создания простого метода получения 3-карбамоил-1,2,4-оксадиазолов 88a-g нами исследовалось влияние растворителя и температуры на протекание процесса гетероциклизации карбамоиламидоксимов под действием ангидридов или хлорангидридов кислот.



Можно было предположить, что при нитрозировании карбамоиламидоксимов 80 нитритом натрия в среде слабонуклеофильных кислотных анионов будут образовываться нитрилоксиды, которые затем будут димеризоваться в фуроксаны. Однако оказалось, что при проведении этой реакции в уксусной кислоте образуются лишь амиды 89.



Было установлено, что для образования фуроксанов реакцию следует проводить в присутствии более сильных кислот, например, серной кислоты. В этом случае реакция приводит к образованию соответствующих бис-карбамоилфуроксанов 90а-i с выходом 70-80%.



Таким образом, нами впервые показана возможность получения фуроксанов при нитрозировании амидоксимов. Предложенный метод позволяет синтезировать бис-карбамоилфуроксаны с хорошими выходами из доступных соединений.


^ 2.1.4.3. Синтез и реакционная способность карбамоилгидроксимоилхлоридов

С целью синтеза карбамоилгидроксимоилхлоридов нами исследовалось взаимодействие карбамоиламидоксимов с нитритом натрия в присутствии соляной кислоты. Установлено, что при добавлении к суспензии карбамоиламидоксимов 80а-g в воде соляной кислоты образуются водорастворимые соли, которые затем под действием нитрита натрия при комнатной температуре быстро превращаются с выходами 80-90% в гидроксимоилхлориды 91а-f.



Создание удобного метода получения карбамоилгидроксимоилхлоридов позволило перейти к синтезу на их основе различных гетаренкарбоксамидов 92-94. Осуществленные нами превращения показаны на нижеприведенной схеме.





При циклоприсоединении нитрилоксидов, генерируемых in situ из гидроксимоилхлоридов^ 91а,b под действием триэтиламина, к алкенам и алкинам легко образуются дигидроизоксазолы 92a,b и изоксазолы 93a,b с выходо 45-50%. В отсутствие диполярофилов реакция гидроксимоилхлорида 91а с триэтиламином приводит к образованию бис-карбамоилфуроксана 90а с выходом 80%. Впервые показано, что в мягких условиях при комнатной температуре при взаимодействии 91a,b с гидразидом бензойной кислоты происходит образование 2-карбамоил-1,3,4-оксадиазолов 94a,b с выходом 80%.

Таким образом, нами впервые получены карбамоилгидроксимоилхлориды и на их основе синтезированы различные ранее труднодоступные карбамоилсодержащие гетероциклические соединения.


^ 2.1.5. Синтез тиоэфиров оксаминовых и тиооксаминовых кислот

Монотиооксамиды алкилируются диметилсульфатом, образуя изотиамиды 95, которые затем легко гидролизуются в тиоэфиры щавелевой кислоты 96 или под действием сероводорода превращаются в эфиры дитиокислоты 97




^ 2.1.6. Модификация тиоамидной группы

Важно отметить, что в ряде случаев наблюдается не только селективная модификация более лабильной тиоамидной группы, но и превращения амидной группы при сохранении тиоамидного фрагмента. Так, при обработке хлористым тионилом монотиооксамиды 25 образуют нитрил 98, который, в свою очередь, может быть превращен в различные гетероциклические структуры, например, в тетразолы 99.



Предложенный нами метод получения нитрилов 98 выгодно отличается от известных методов доступностью исходных веществ и простотой исполнения.

^ 2.1.7. Восстановление монотиооксамидов алюмогидридом лития

Монотиооксамиды можно восстанавливать LiAlH4 с последовательным получением соответствующих аминов 100a-c, а затем диаминов 101a-c.



В зависимости от соотношения реагентов можно проводить синтез, направленный на получение амидов 10a-c или на получение диаминов 101a-c. Выход продуктов зависит от природы заместителей в исходном монотиооксамиде и колеблется в пределах 30-70%.


^ 2.1.8. Получение оксамидов из монотиооксамидов.

К началу наших исследований в литературе отсутствовали удобные методы десульфуризации монотиооксамидов. Использование известных реагентов - перекиси водорода и азотнокислого серебра не обеспечивало воспроизводимость результатов и хорошие выходы оксамидов. Мы показали, что удобным десульфуризующим реагентом является хлористый тионил. На наш взгляд, взаимодействие тиокарбонильной группы с хлористым тионилом может привести к нестойкому соединению, при гидролизе которого образуется карбонильная группа. По-видимому, это взаимодействие должно ускоряться под действием электрофильных катализаторов.



Нами впервые показано, что превращение монотиооксамидов в амиды щавелевой кислоты 102а можно успешно провести при комнатной температуре в течение 2-3 мин под действием тионилхлорида в среде ионной жидкости - 3-бутил-3-метилимидозолингексафторфосфата.



Метод позволяет в мягких условиях проводить также десульфуризацию дитиоэфирной ^ 103 и амидной групп тиооксамидов 104 с образованием, соответственно, эфиров тиокислот 105 и амидов 106.





Другим, найденным нами десульфуризующим агентом является DDQ. Окисление протекает в мягких условиях при комнатной температуре, селективно и с хорошим выходом были получены оксамиды 102b-d. Метод может быть полезен для синтеза оксамидов, получение которых традиционным путем затруднено.





Таким образом, нами впервые показано, что монотиооксамиды представляют интерес не только для синтеза гетероциклических соединений, но для получения широкого круга труднодоступных «линейных» соединений.


^ 2.2. Исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот

Не менее интересным и продуктивным оказалось исследование реакционной способности тиогидразидов оксаминовых кислот.

^ 2.2.1. Синтез 1.3.4-тиадиазолов

Реакциями тиогидразидов оксаминовых кислот 2 с хлорангидридами кислот синтезированы различные производные 1,3,4-тиадиазола 103a-k.





Взаимодействие тиогидразидов оксаминовых кислот с сероуглеродом приводит к производным 1,3,4-тиадиазола 104a-e.



При взаимодействии тиогидразида оксаминовой кислоты ^ 2 с хлоркарбонилсульфенилхлоридом при комнатной температуре получен 6-карбамоил-5,6-дигидро[1,2,4,5]дитиадиазин-3-он 105, легко отщепляющий серу при нагревании и превращающийся в 5-карбамоил-2-окси-1,3,4-тиадиазол 106.



Для неизвестных ранее труднодоступных 5-незамещенных 2-карбамоил-1,3,4-тиадиазолов 107 нами предложен новый циклизующий агент - раствор диэтилхлорфосфата в ДМФА.



Реакция проходит при комнатной температуре с хорошими выходами. Этот подход к синтезу 5-незамещенных тиазолоа является общим и был распространен на другие типы соединений, содержащие тиогидразидную группу.


^ 2.2.2. Взаимодействие тиогидразидов оксаминовых кислот с тритиокарбонилдигликолевой кислотой. Синтез роданинов

Роданины широко исследуются в качестве биоактивных соединений. В связи с этим, было целесообразно исходя из тиогидразидов оксаминовых кислот осуществить синтез роданинов, содержащих монотиооксамидный фрагмент. Неизвестные ранее 3-тиоацетамидоаминороданины 108a-c были получены взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот 24a-c с тритиокарбонилдигликолевой кислотой 109 в присутствии карбонилдиимидазола.

.

При взаимодействии роданинов 109 с ароматическими и гетероароматическими альдегидами при комнатной температуре в присутствии катализатора – диацетата диэтилендиаммония образуются 5-арилиден-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-оны 110a-c с выходами 85-95%.



Проведены превращения, затрагивающие активную метиленовую группу в 5-ом и карбонильную группу в 4-ом положениях роданинового цикла, а также тиокарбонильную группу гидразидного фрагмента роданина. Так, при кипячении роданина 108a-c в толуоле с пентасульфидом фосфора с выходом 75-85% образуются тиазоло[4,3-b]-[1,3,4]тиадиазол-5-тионы 111a-c.



Обработка соединения 108a-c монохлоруксусной кислотой в присутствии метилата натрия в среде метанола приводит с выходом 60-65% к 2-тиооксадигидрофуро[2,3-d]-[1,3]тиазол-6-онам 112a-c.



При взаимодействии 108a-c с бензилиденмалононитрилом в кипящем этаноле в присутствии пиридина получили пиранотиазолы 113a-c с выходом 50-55%.



Альтернативным методом получения соединений ^ 113 является взаимодействие арилиденовых производных роданина 110 с малонодинитрилом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Время реакции 10 ч. Выходы продуктов 113a-c составляют 30-35%.



Однако выходы можно значительно увеличить, если проводить процесс под действием микроволнового излучения мощностью 210 Вт. Продолжительность процесса в этом случае сокращается до 45 мин, а выходы 113a-c увеличиваются до 85-87%.


^ 2.2.3. Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот

Известно, что среди гидразонов много лекарственных препаратов самого различного действия, которое во многих случаях усиливается в присутствии катионов металлов. Значительный интерес в синтезе новых соединений, обладающих потенциальной биоактивностью, могли представить гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. Ранее получение этих соединений не было описано.

Показано, что соответствующие гидразоны ^ 114a-i образуются при взаимодействии альдегидов и тиогидразидов оксаминовых кислот 2a-d с выходами 60-80%. Интересной особенностью полученных гидразонов является то, что они находятся в растворе в виде двух таутомерных форм (линейная 114А и циклическая 114B).



В спектрах ЯМР1Н гидразонов 114a-i, которые в растворах в основном находятся в циклической форме, присутствуют сигналы протонов, находящихся в положении 5 тиадиазольного кольца (-S-CHR2-N-) (циклическая форма 114B) в области =6.5-7.1 и сигналы протонов гидразонового фрагмента линейной формы 114A (N=CH-R2), которые наблюдаются в области =8.7-9.1. На соотношение изомеров гидразонов оказывают влияние заместители, находящиеся как в “альдегидном”, так и в “тиогидразидном” фрагментах молекулы (табл. 3).

^ Таблица №3. Влияние заместителей на соотношение изомерных форм гидразонов 114.

Соединение

R1

R2

114A(%)

114B(%)

a

H

Ph

10

90

b

3,4-Cl2

Ph

0

100

с

H



30

70

d

H

4-NO2-Ph

0

100

e

3,4-Cl2

4-NO2-Ph

20

80

f

3,4-Cl2

2-NO2-Ph

0

100

g

2,3-Me2



40

60

h

3-Me



50

50

i

H



50

50


Из таблицы 3 видно, что введение электроноакцепторного заместителя в альдегид сдвигает равновесие в сторону образования циклического продукта (соединения 122a и 122b), а электроноакцепторные заместители в тиогидразиде оксаминовой кислоты могут влиять противоположным образом (соединения 114d и 114e).

Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот в виде циклической формы 114B гладко взаимодействуют с хлорангидридами алифатических, ароматических и гетероароматических кислот, образуя при этом соответствующие 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолы 115a-i.



Окисление 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 115а-с, имеющих в положениях 4 и 5 цикла различные заместители, перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к образованию 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксидов 116а-с с хорошими выходами.



Таким образом, ацилирование доступных циклических форм гидразонов тиогидразидов ^ 114B оксаминовых кислот приводит к образованию 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазолов 115, последующее окисление которых позволяет синтезировать 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды 116, содержащие различные заместители в цикле.


^ 2.2.3.1. Серосодержащие тридентатные лиганды из гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот

Несомненный интерес представляют тиогидразиды оксаминовых кислот в качестве комплексообразующих структур вследствие того, что они имеют в своем составе донорные атомы как с высокой (N,O), так и с низкой (S) электроотрицательностью, благодаря чему они способны образовывать достаточно устойчивые координационные соединения как с «жесткими», так и с «мягкими» кислотами Льюиса.

Нами синтезированы новые серосодержащие тридентатные лиганды из тиогидразидов оксаминовых кислот ^ 2 и показана возможность создания на их основе комплексных соединений. Соответствующий гидразон 117 получили реакцией тиогидразида оксаминовой кислоты 2a с салициловым альдегидом. Нагревание соединения 117 с NiCl2 в присутствии пиридина дает комплекс 118 состава [Ni(C15H11N3O2S)(C5H5N)].




Нами был синтезирован комплекс ^ 119, содержащий в качестве лиганда лекарственный препарат ”мидантан” (аминоадамантат). При кипячении соединения 117, аминоадамантана с NiCl2 в присутствии триэтиламина в ацетонитриле привело к образованию продукта 119.



В аналогичных условиях из дитиогидразида ^ 120, 4,41-дипиридина и хлорида цинка получили комплекс 121.



Таким образом, нами впервые получены различные комплексные соединения на основе тиогидразидов оксаминовых кислот.


^ 2.2.3.2. Синтез потенциальных лекарственных веществ из тиогидразидов оксаминовых кислот

При взаимодействии тиогидразидов с 1,4-бензохиноном аминогуанидинона в уксусной кислоте при комнатной температуре с выходом 85-95% получаются гидразоны 122a,b - аналоги лекарственного препарата ”фарингосепт".



Кипячение в этаноле тиогидразидов оксаминовых кислот с 4-ацетаминобезальдегидом с выходом 80-95% приводит к образованию гидразонов 123a-f - аналогов лекарственного препарата ”тиоацетазон”.



Ряд полученных производных 4-ацетиламинобезальдегида 131 были переданы на биологические исследования. Испытания проводились в Межвузовской зональной лаборатории биологически активных веществ Естественнонаучного Института при ПермГУ Данные соединения проявили противомикробную активность в отношении культур E. coli и St. Aureus.

Взаимодействие различных изатинов 124a-e с тиогидразидами оксаминовых кислот приводит 24 к образованию соответствующих гидразонов 125a-i, являющихся аналогами лекарственного препарата ”метисазон". Выход гидразонов 125a-i составил 85-90%.



В результате первичных испытаний соединения 125, проведенных в Институте ветеринарной вирусологии была зафиксирована антивирусная активность как к ДНК, так и РНК-содержащим вирусам, а также показана антибактериальная активность против бактерий листериоза и сибирской язвы. Однако недостатком этих веществ является слабая растворимость в воде.

С целью создания растворимых форм препаратов нами был осуществлен синтез производных изатина ^ 124 и тиогидразида (a-карбоксифенил)оксаминовой кислоты 126, содержащих карбоксильную группу. C выходом 87-93% были получены гидразоны 127а-с.



Синтез гидразонов 127а-с позволил успешно решить поставленную задачу – получить вещества хорошо растворимые в воде и проявляющие антибактериальную и антивирусную активность.


Таким образом, в результате проведенного исследования разработаны удобные методы получения монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот, систематически изучена их реакционная способность Синтезированы неизвестные ранее производные щавелевой кислоты и предложены методы получения свыше 40 различных типов гетероциклических соединений. Показана перспективность использования монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот в создании веществ с полезными свойствами.

bileti-k-ekzamenu-po-arhivovedeniyu.html
bileti-k-ekzamenu-po-statistike-s-h-chast-10.html
bileti-k-ekzamenu-po-statistike-s-h-chast-17.html
bileti-k-ekzamenu-po-statistike-s-h-chast-9.html
bileti-obshestvoznanie-dlya-vipusknih-ekzamenov-v-11-klasse-chast-13.html
bileti-obshestvoznanie-dlya-vipusknih-ekzamenov-v-11-klasse-chast-3.html
  • shpargalka.bystrickaya.ru/vii-shini-i-shinnie-izdeliya-iz-zhurnala-kauchuk-i-rezina-2-1979.html
  • prepodavatel.bystrickaya.ru/temi-po-referatam-konkretnie-srok-sdachi-referatov-do-1-dekabrya-funkcii-i-zadachi-cb.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/rabochaya-programma-elektivnogo-kursa-v-ramkah-predprofilya-podrostok-i-zakon.html
  • institute.bystrickaya.ru/glava-2-odin-odin-sovsem-odin-ekonomicheskoe-polozhenie-izolirovannogo-individa.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/finansirovanie-partij-iz-byudzheta-uvelichivaetsya-v-chetire-raza-deputati-gosdumi-soberutsya-na-poslednee-v-vesennyuyu.html
  • nauka.bystrickaya.ru/uchebno-metodicheskij-kompleks-po-discipline-mediapsihologiya.html
  • learn.bystrickaya.ru/gomeopatii-stranica-9.html
  • literatura.bystrickaya.ru/reshenie-28-dekabrya-2010-goda.html
  • university.bystrickaya.ru/fursov-nd-tarasov-konstantin-nikolaevich-rodilsya-v-1919-godu-v-s-vedrec-permskoj-obl-v-krestyanskoj-seme.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/za-statuta-na-obshata-psihologiya-predmet-statut-i-metodi-na-psihologiyata-7.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/psihologicheskie-osnovi-pedagogicheskoj-samoregulyacii.html
  • kolledzh.bystrickaya.ru/7-mikrobiologiya-vozduha-vodi-po.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/konkurs-zhariyalanadi-memlekettk-sayasatti-ltti-mekteb-memlekett-sayasi-strategiyasi-kafedrasini-professori-1-brlk.html
  • testyi.bystrickaya.ru/azastandi-patriotizmn-negzder-men-aliptastiru-zholdari-t-b-begaliev-taraz-memlekettk-pedagogikali-instituti-taraz-.html
  • books.bystrickaya.ru/bezopasnost-zhiznedeyatelnosti-i-zdorove-cheloveka.html
  • lecture.bystrickaya.ru/95rinochnaya-korrektirovka-cen-strategicheskoe-planirovanie-44-planirovanie-celej-predpriyatiya-45-strategiya-razvitiya.html
  • lesson.bystrickaya.ru/nasledovanie.html
  • desk.bystrickaya.ru/otchet-orezultatah-samoobsledovaniya-priladozhskogo-filiala-gou-vpo-petrgu-po-sostoyaniyu-na-01-06-2008-goda-stranica-7.html
  • teacher.bystrickaya.ru/glava-x-anatol-frans-vosstanie-angelov.html
  • studies.bystrickaya.ru/formirovanie-gumanisticheskih-otnoshenij-v-kollektive-u-mladshih-shkolnikov.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/reakciya-zdorovya-cheloveka-na-vneshnie-vozdejstviya-so-storoni-treh-okruzhayushih-sred-sopostavitelnij-analiz.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/rukovodstvo-po-organizacii-shkol-po-pravam-cheloveka-stranica-13.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/shema-kompleksnogo-podhoda-k-okazaniyu-medicinskoj-pomoshi-na-etapah-lecheniya-i-reabilitacii-postradavshih-s-travmami-chelyustno-licevoj-oblasti.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/interfaks-moskva-13022009-nur-otan-predlagaet-partiyam-i-obshestvennim-obedineniyam-zaklyuchit-memorandum-o-podderzhanii-v-kazahstane-stabilnosti.html
  • student.bystrickaya.ru/-damita-oitu-rds-arili-oushilardi-logikali-ojlau-abletn-damitu-bala-damuini-e-sharitau-sheg-bl-tl-men-ojdi-shiarmashilii.html
  • lecture.bystrickaya.ru/azati-ltti-ojindarini-pedagogikali-mn-esrkepov-zh-m.html
  • holiday.bystrickaya.ru/ocenka-himicheskoj-obstanovki.html
  • nauka.bystrickaya.ru/virezano-virezano-biznes-plan-investicionnogo-proekta-po-priobreteniyu-proizvodstvennoj-linii-dlya-vipuska.html
  • lecture.bystrickaya.ru/a-gorodskie-novosti-v-birzhevie-novosti.html
  • pisat.bystrickaya.ru/tematicheskih-kuharenko-v-a-k95-interpretaciya-teksta-ucheb-posobie-dlya-studentov-ped-in-tov-po-spec-2103.html
  • notebook.bystrickaya.ru/internet-resursi-pervij-kanal-novosti-22-12-2005-kokorekina-olga-12-00-13.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/anglo-russkie-otnosheniya-v-kontekste-sistemnoj-transformacii-mezhdunarodnih-otnoshenij-na-rubezhe-xviii-xix-vekov.html
  • predmet.bystrickaya.ru/shtefan-zajdenic-ben-barkou.html
  • report.bystrickaya.ru/i-slavyan-i-mahatmov-i-atlantid-i-shumera-svidetelstva-svidetelstva-21-voprosi-shekochushie-24-grammatika-zhizni.html
  • abstract.bystrickaya.ru/32-ocenka-effektivnosti-ispolzovaniya-optimalnih-metodov-zashiti-cheloveka-ot-vozdejstviya-prioritetnih-pollyutantov-na-primere-orenburgskoj-oblasti.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.